上海专利律师网乙型肝炎（下称乙肝）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, 下称HBV）感染引起的死亡率较高的一种传染性疾病。慢性乙型肝炎易反复发作从而导致肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞性肝癌等肝脏相关疾病，每年导致大约100万人死亡，严重威胁人类健康。根据世界卫生组织的统计数据表明，目前世界上约有3.5亿人感染HBV，中国大约有1.2亿人感染HBV，其中有3000万人为慢性感染者。
目前，用于治疗乙肝的药物主要包括抗病毒药物、治疗性疫苗、多肽、中草药及其有效成分等。
鉴于乙肝在我国的高发病率，抗乙肝药物在我国具有非常大的临床需求和广阔的市场前景。通过分析我国抗乙肝药物的专利现状有助于了解该领域技术发展的热点和重点，为我国制药企业的产品研发、知识产权布局提供参考。
我国相关药物专利现状
笔者以中国专利文摘数据库（CNABS）为数据来源，采取分类号和关键词相结合的检索策略，以获取抗乙型肝炎药物的专利信息并对其进行分析，最终得到专利数据共2976条。数据截止到2014年4月30日。
通过检索，笔者了解到，国内科研机构、大学和制药企业占据了主要地位。在我国抗乙肝药物发明专利申请量排名前10位的申请人中，排名前3的为大理学院（36件）、复旦大学（31件）、吉利德科学公司（27）件。其中，大理学院的专利申请技术领域高度集中，全部针对黄酮木脂素的结构改造；复旦大学的专利申请技术领域则相对分散，包括治疗性疫苗、多肽、小分子化合物、中药组合物、中药提取物、已知化合物在治疗乙肝方面的新用途、化合物制备方法、药物制剂、联合用药；吉利德科学公司的专利申请技术领域也相对集中，主要涉及核苷类似物。
此外，笔者发现，国外制药公司虽然研发实力雄厚，但在我国的抗乙肝药物专利领域并未形成垄断，这在一定程度上可以反映出国内申请人对乙肝药物研发的高度重视。
代表性药物的专利分析
本文选取核苷类药物恩替卡韦和来源于植物提取物的苦参素作为代表性药物，对其在我国的专利申请情况做深入分析，以期为国内相关药物研究提供方向。
恩替卡韦（entecavir，ETV）为环戊基鸟嘌呤核苷类似物。在我国，关于恩替卡韦的专利申请共156件，其中84%的专利申请来自我国，13%的专利申请来自美国，其余3%的专利申请来自加拿大、韩国、西班牙，从中可以看出我国申请人对于恩替卡韦的研发重视程度较高。从申请量上来看，恩替卡韦的原研药厂百时美施贵宝以16件专利申请居于首位，其次依次为江苏正大天晴药业股份有限公司（8件）、福建广生堂药业有限公司（7件）、北京阜康仁生物制药科技有限公司（6件）、杨喜鸿（6件）。经分析法律状态得出，上述156件专利申请中共53件专利授权。该领域专利申请技术类型分布见图1。
原研药厂的恩替卡韦化合物基础专利并没有进入我国。自2004年起，国内申请人陆续提交了化合物方面的专利申请，包括恩替卡韦的无结晶形式、晶体、一水合物、钠盐、钾盐、镁盐、钡盐、缬氨酸盐、熊去氧胆酸盐等，但多数专利申请的目前法律状态为驳回或视撤。仅有福建广生堂药业有限公司在2009年和2010年提出的两件专利申请获得了授权，这两件专利分别要求保护恩替卡韦的新晶形、甲基苯磺酸加成盐，前者生物利用度高、稳定性好、收率高、纯度高，后者水溶性好、稳定性好。可见，国内申请人虽然比较重视化合物方面的研究，但技术创新程度并不高，而且没有涉及化合物自身结构的改造，可能与技术难度较大有一定的关系，但同时也说明在这方面仍有上升的空间。
苦参素是从苦参或苦豆子中提取的有效成份，其中98%以上为氧化苦参碱。
经检索，在医药领域中涉及苦参素或氧化苦参碱的发明专利申请共186件，专利授权83件。最早的2件专利申请是由内蒙古苦参生化集团有限责任公司于1996年9月10日提交的，分别涉及苦参素的提取方法和制备治疗乙型肝炎药物的用途，并先后获得授权。可见国内申请人充分利用中医药原创资源，积极发挥传统优势，在该领域抢占先机。从国内申请人分布来看，申请量最大的来自个人申请黄振华，共10件，大部分涉及苦参素的药物组合物。排名第二的是青岛启元生物技术有限公司，共6件。上海绿谷伟业生态工程有限公司、山西振东制药股份有限公司、江苏正大天晴药业股份有限公司、沈阳药科大学、中国药科大学的申请量均为4件。由此可见，在专利申请人的前三排名中以企业申请居多，这说明苦参素市场潜力良好，值得企业投入资金研发。该领域专利申请技术类型分布见图2。
目前已上市的苦参素产品有苦参素原料药、苦参素片、苦参素胶囊、苦参素注射液、苦参素软胶囊、苦参素分散片等，生产厂家共100多家。然而其中作为申请人已申请苦参素相关专利的厂家数量却不足10％，这可能与国内众多药企规模小，研发投入低下有关。上述生产企业中，江苏正大天晴药业股份有限公司的专利申请数量最多，其次是黑龙江省珍宝岛制药有限公司和江苏恒瑞医药股份有限公司。值得关注的是，在研究广度方面，上述企业或申请人的申请涉及了包括剂型改造、药物联用、制备方法等多个技术主题，且主要是以剂型改造为主。
苦参素制剂方面申请共41件，制剂技术类型涉及较广，特别是3D打印技术的采用凸显出与来自其他领域的世界先进技术的融合。各类型中有关滴丸的专利申请量最多，这在一定程度上说明了国内申请人对滴丸的关注。上述专利申请中已有15件授权，其中不仅涉及了注射液、乳剂、片剂、滴丸、冻干粉针、泡腾片等传统制剂类型，还采用了HPMC骨架缓释技术、渗透泵控释技术、微球、脂质体、胃内滞留控释给药、包合技术、热敏凝胶剂、微丸、纳米粒等现代新型制剂工艺。且除了HPMC骨架缓释技术有2件专利授权之外，上述每种剂型或者制剂技术都分别只有一件授权专利。其中涉及HPMC骨架缓释技术的两件授权专利分别来自于江苏正大天晴药业股份有限公司和北京四环科宝制药有限公司，前者是苦参素HPMC骨架缓释制剂的首次提出，后者则对其制备工艺做出了突出的改进。上述结果一方面表明对于苦参素的制剂改造有很大的上升空间，另一方面也表明对制剂的创新程度要求较高，往往需要通过对特定辅料或特定工艺的研究来获得突破性的成果。
关于苦参素联合用药的专利申请最早于2001年提出，截至统计日共提交相关专利申请43件，主要涉及将苦参素与其他抗病毒药物、保肝护肝药物例如甘草酸、阿德福韦酯、鱼腥草、黄芪多糖、硫普罗宁等的联用。排除16件专利授权案件中的由黄振华提出的10件专利申请，那么该技术领域的授权率是较低的，这是因为仅仅将苦参素与现有技术中已知的抗乙肝药物简单组合往往是不需要付出创造性劳动的。因此申请人在做这方面的研究时，宜多关注这些已知活性药物之间是否具有协同作用。
整体研发水平有待提高
通过前面的分析可以看出，高校、科研院所是我国抗乙肝药物研发的主力军，其在注重知识产权保护的同时，也应积极与企业沟通、合作，实现研究成果的技术转化，推进抗乙肝药物的市场化。
核苷类药物属于治疗乙肝的一线用药，但目前市场上的核苷类药物均为国外制药企业研发，我国仍处在仿制阶段。从对恩替卡韦的专利分析中可以看出国内制药企业虽然积极参与了与原研药厂的竞争，但起步时间相对滞后，技术创新水平还有待提高。国内制药企业应关注原研药厂的专利技术信息，加强与高校、科研院所的合作，注重基础化合物的结构改造以及新剂型的研发，制定合理的研发和知识产权保护策略。
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